Früh in Organisationen der Arbeiterbewegung aktiv, wird der Sozialdemokrat Otto Wels bereits in der Kaiserzeit in den Reichstag gewählt, erlangt 1919 ein Mandat für die verfassunggebende Nationalversammlung und anschließend erneut für den Reichstag. Zusammen mit Hermann Müller steht er ab 1919 der Sozialdemokratischen Partei Deutschlands (SPD) vor.

Bei der Konstituierung des Reichsbanners Schwarz-Rot-Gold 1924 im Magdeburg vertritt er den SPD-Parteivorstand. Innerhalb der Verbandsorganisation wirkt er durch seine beratenden Aktivitäten im Reichsausschuss. Mit der Gründung der Eisernen Front im Dezember 1931, in der sich SPD, Reichsbanner sowie SPD-nahe Gewerkschaften und Arbeitersportvereine zu einem antifaschistischen Abwehrbündnis zusammenschließen, wird er Vorsitzender dieser Organisation.

Nach der Machtübernahme der Nationalsozialisten trägt Wels im März 1933 als Fraktionsvorsitzender der SPD im Reichstag die Ablehnung des von den Nationalsozialisten vorgelegten „Ermächtigungsgesetzes“ vor. Mit dieser Gesetzesvorlage geht die faktische Entmachtung des Reichstages und die Zerstörung der verfassungsmäßigen Gewaltenteilung einher. Von den anwesenden Abgeordneten stimmen in der anschließenden namentlichen Abstimmung einzig die Mitglieder der SPD-Fraktion gegen diese Vorlage, können damit die Verabschiedung jedoch nicht verhindern.

Wenig später muss Otto Wels vor den Nationalsozialisten in die Tschechoslowakei fliehen, von wo aus er als einer der Vorsitzenden der Exil-SPD gegen das NS-Regime wirkt. Mit dem Einsetzen der Sudetenkrise 1938 flieht er weiter nach Frankreich.