Mit 21 Jahren einer linksliberalen Partei beigetreten, gehört Otto Nuschke 1918 zu den Mitbegründern der Deutschen Demokratischen Partei (DDP). Bereits mit hohen Parteiämtern vertraut, wird ihm die Leitung der Reichsgeschäftsstelle der DDP übertragen. Er erhält 1919 ein Mandat in der verfassunggebenden Nationalversammlung und zwei Jahre später im Preußischen Landtag. Im Reichsbanner ist der Chefredakteur der linksliberalen „Berliner Volkszeitung“ von Beginn an aktiv. Schon 1924 gehört er zu den Mitgliedern des Reichsausschusses, der die Arbeit des Bundesvorstandes beratend unterstützt. Des Weiteren tritt er bei zahlreichen öffentlichen Veranstaltungen des Reichsbanners auf.

Nach der Machtübernahme der Nationalsozialisten wird Nuschke aus dem Reichsverband der deutschen Presse ausgeschlossen, was einem Berufsverbot gleichkommt. Seinen Lebensunterhalt verdient er nun als Landwirt. Der Linksliberale beteiligt sich an Hilfsaktionen für politisch und rassisch Verfolgte, insbesondere bei der Fluchthilfe. Die Gestapo verhört ihn mehrfach. Ab 1943 steht er in Verbindung zur Widerstandsgruppe Kreisauer Kreis. Nach dem gescheiterten Attentat vom 20. Juli 1944 taucht Nuschke unter und bleibt bis Kriegsende versteckt.

Im Jahr 1945 ist Otto Nuschke Mitbegründer der CDU Berlin. Im Folgejahr wird er in den Landtag von Brandenburg gewählt und später in die Volkskammer der DDR. Bis zu seinem Tod übernimmt er den Vorsitz der ostdeutschen CDU und ist zugleich Stellvertretender Ministerpräsident der DDR.